Isaac Clarke ist ein ganz normaler Techniker auf einer Mission zur Instandhaltung der USG Ishimura, einem gigantischen Abbauschiff, nur um dabei herauszufinden, dass dort etwas Furchtbares geschehen ist. Die gesamte Schiffsbesatzung wurde massakriert und Isaacs geliebte Partnerin Nicole ist irgendwo an Bord verschollen.
In der Hoffnung, Nicole zu finden, ist Isaac auf sich allein gestellt und nur mit seinen technischen Werkzeugen und Fähigkeiten bewaffnet, um das alptraumhafte Geheimnis zu lüften. Was ist an Bord der Ishimura passiert? Inmitten der feindlichen Kreaturen namens Nekromorphs kämpft Isaac um sein Überleben, nicht nur gegen die immer schlimmer werdenden Schrecken an Bord, sondern auch gegen seinen eigenen schwindenden Verstand.
