Isaac Clarke er en almindelig ingeniør på mission for at reparere et enormt Planet Cracker-klasseskib, USG Ishimura, hvor han opdager, at noget er gået frygteligt galt. Skibets besætning er blevet slagtet, og Isaacs elskede partner, Nicole, er fanget et sted ombord.
Isaac er nu alene og kun bevæbnet med sine ingeniørredskaber og -evner, og med i håb om at finde Nicole skynder han sig afsted for afdække det grufulde mysterie om, hvad der skete på Ishimura. Isaac er fanget sammen med fjendtlige væsner – Necromorphs – og skal kæmpe for at overleve, imens både rædslerne og nedbrydningen af hans fornuft eskalerer.
