Shin Megami Tensei V: Vengeance indeholder to komplette historieoplevelser: den nye "Canon of Vengeance", en dramatisk fortælling om hævn, og den originale "Canon of Creation", der fortæller om den evige konflikt mellem engle og dæmoner, hvor hovedpersonen kæmper for verdens skæbne.
Vores hovedpersons hjemtur blokeres af en mordscene i det moderne Tokyo, og hans lille omvej efterlader ham begravet og bevidstløs. Han vågner i et nyt Tokyo, der har forvandlet sig til en ødemark hærget af en apokalyptisk begivenhed kendt som Da'at. En frelser dukker op og redder ham, før en flok blodtørstige dæmoner tager hans liv, og de to forenes og bliver til et mægtigt væsen: en Nahobino.
Med sine nye kræfter skal hovedpersonen finde sin egen vej gennem denne gådefulde verden fyldt med mytologiske guder og dæmoniske tyraner.