Isaac Clarke es un ingeniero normal y corriente que se encuentra en una misión para reparar una enorme nave de clase "Excava Planetas", la USG Ishimura, hasta que descubre que ha pasado algo terrible. La tripulación ha sido masacrada y la pareja de Isaac, Nicole, se ha perdido en algún lugar de la nave.
Ahora, solo y armado únicamente con sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac se lanza a descubrir el misterio que se esconde a bordo de la Ishimura con la esperanza de encontrar a Nicole. Atrapado con criaturas malignas llamadas Necromorfos, Isaac se enfrenta a una batalla por la supervivencia, no sólo contra los terrores que se multiplican en la nave, sino contra su propia cordura.
