Isaac Clarke est un ingénieur ordinaire envoyé réparer l'USG Ishimura, un gigantesque vaisseau minier. Une fois à bord, il fait une découverte macabre : tout l'équipage a été massacré, et Nicole, sa petite amie, a disparu dans les tréfonds du navire.
Seul face à ce cauchemar, avec pour uniques armes ses outils et ses compétences d'ingénieur, Isaac tente de résoudre le mystère des événements effroyables qui ont endeuillé l'Ishimura dans l'espoir de sauver Nicole. Pris au piège avec des créatures hostiles appelées les Nécromorphes, Isaac doit lutter pour sa survie, non seulement contre les dangers de plus en plus meurtriers, mais également pour préserver sa santé mentale.
