Shin Megami Tensei V: Vengeance כולל שני מסלולי עלילה מלאים: 'קאנון נקמת הדם' החדש, סיפור נקמה דרמטי, ו'קאנון הבריאה' המקורי, מאבק נצחי בין מלאכים ושדים בו גיבור המשחק נלחם על גורל העולם.
בדרכו הביתה בטוקיו המודרנית, הדרך חסומה על ידי זירת רצח, והעיקוף מותיר אותו קבור ומחוסר הכרה. הוא מתעורר בטוקיו חדשה, שהפכה לשממה בעקבות אפוקליפסה, ועכשיו נקראת "דעת". רגע לפני ששדים צמאי דם מחסלים אותו, מופיע מושיע, ושניהם מתאחדים כדי להפוך לישות עוצמתית אחת: נהובינו.
חמוש בעוצמות חדשות, הגיבור חייב ליצור את המסלול שלו ברחבי הממלכה המסתורית, שמלאה ביצורים מיתולוגיים ובשדים עריצים.