Isaac Clarke običan je inženjer na misiji popravka golemog broda klase Planet Cracker, USG Ishimura, no otkriva da je nešto užasno pošlo po zlu. Posada broda je pobijena, a Isaacova voljena partnerica Nicole izgubila se negdje na brodu.
Zato sam i naoružan samo svojim inženjerskim alatima i vještinama, Isaac žuri otkriti stravičan misterij onoga što se dogodilo na brodu Ishimura u nadi da će pronaći Nicole. Zarobljen s neprijateljskim stvorenjima zvanim Necromorphi, Isaac se bori za preživljavanje, ne samo protiv eskalirajućih užasa broda, već i vlastitog poljuljanog razuma.