Isaac Clarke hétköznapi mérnök, aki egy hatalmas bolygóromboló osztályú hajó, az USG Ishimura megjavítására indul, ám rájön, hogy valami szörnyen rosszul sült el. A hajó legénységét lemészárolták, és Isaac szeretett társa, Nicole eltévedt valahol a fedélzeten.
Isaac egyedül, csupán mérnöki szerszámaival és képességeivel felfegyverkezve igyekszik felderíteni az Ishimura fedélzetén történtek rémálomszerű rejtélyét, abban a reményben, hogy megtalálja Nicole-t. Isaac, aki csapdába esik a nekromorfoknak nevezett ellenséges lényekkel, a túlélésért küzd, nemcsak a hajó egyre fokozódó borzalmaival, hanem saját bomladozó elméjével szemben is.
