Isaac Clarke este un inginer obișnuit, care are misiunea de a repara o imensă navă din clasa Planet Cracker, USG Ishimura, și descoperă că s-a întâmplat ceva îngrozitor. Echipajul navei a fost măcelărit, iar partenera mult iubită a lui Isaac, Nicole, s-a pierdut, deși e la bordul navei.
Singur și înarmat numai cu instrumentele și cunoștințele de inginer, Isaac lucrează contra cronometru ca să afle ce lucruri oribile s-au petrecut pe Ishimura, în încercarea de a o găsi pe Nicole. Isaac se confruntă cu ființe ostile numite Necromorfi și este forțat să se lupte pentru supraviețuire, nu doar cu ororile din ce în ce mai crunte de pe navă, dar și cu pericolul de a-și pierde mințile.
