Isaac Clarke je čisto običajen inženir, ki se odpravi na misijo popravljanja ogromne vesoljske ladje razreda Planet Cracker, USG Ishimura. Tam odkrije, da je šlo nekaj hudo narobe. Nekdo je ubil posadko ladje in Isaacova partnerica Nicole se je izgubila nekje v ladji.
Isaac je ostal sam, oborožen samo s svojim inženirskim orodjem in sposobnostmi, in hiti, da razkrije grozljive skrivnosti za dogodki na Ishimuru in najde Nicole. Isaac se bori za preživetje na ladji, kjer je ujet skupaj s sovražnimi bitji, imenovani Necromorph. Pri tem se ne sooča zgolj z vedno hujšimi grozotami, ampak tudi z lastnimi, vedno bolj nerazsodnimi mislimi.