Isaac Clarke, büyük bir Planet Cracker sınıfı gemi olan USG Ishimura'yı onarma görevindeki sıradan bir mühendistir. Ancak bir şeylerin korkunç bir şekilde ters gittiğini keşfeder. Geminin mürettebatı katledilmiştir ve Isaac'in çok sevdiği iş ortağı Nicole, gemide bir yerlerde kayıptır.
Şimdi tek başına kalmış ve sadece mühendislik aletleri ile becerileriyle kuşanmış olan Isaac, Nicole’u bulma ümidiyle Ishimura'da ne yaşandığına dair kâbus gibi gizemi ortaya çıkarmaya çalışır. Necromorph adı verilen düşman yaratıklarla kapana kısılmış olan Isaac, sadece geminin yükselen dehşetiyle değil aynı zamanda kendi kaybolan akıl sağlığına karşı da bir hayatta kalma savaşıyla yüzleşir.
