Isaac Clarke è un ingegnere qualunque incaricato di riparare un'enorme nave trivellatrice di pianeti, la USG Ishimura, per poi scoprire che qualcosa è andato terribilmente storto. L'equipaggio della nave è stato massacrato e l'amata compagna di Isaac, Nicole, è dispersa da qualche parte a bordo.
Da solo e armato solamente dei suoi attrezzi e delle sue abilità da ingegnere, Isaac si impegna a svelare l'orribile mistero su ciò che è successo a bordo della Ishimura nella speranza di trovare Nicole. Circondato da creature ostili chiamate necromorfi, Isaac dovrà lottare per sopravvivere non solo ai crescenti orrori della nave, ma anche alla sua malmessa sanità mentale.
