Isaac Clarke is een alledaagse ingenieur op een missie om een groot Planet Cracker-schip, de USG Ishimura, te repareren. Maar al snel komt hij erachter dat er iets vreselijk mis is gegaan. De bemanning van het schip is op brute wijze vermoord en Isaacs geliefde partner, Nicole, is ergens aan boord verdwaald.
Bewapend met slechts zijn gereedschap en vaardigheden, moet Isaac in z'n eentje ontdekken welke afschuwelijke gebeurtenissen hebben plaatsgevonden aan boord van de Ishimura, in de hoop om Nicole te vinden. Opgesloten met vijandelijke wezens genaamd Necromorphs, moet Isaac niet alleen de escalerende gruwelen op het schip onder ogen komen, maar ook zijn eigen aftakelende verstand.
