Isaac Clarke est un ingénieur ordinaire en mission pour réparer l’USG Ishimura, un gigantesque vaisseau minier. Une fois à bord, il fait une découverte macabre : tout l’équipage a été massacré et Nicole, sa petite amie, a disparu dans les tréfonds du navire.
Seul face à ce cauchemar, avec pour uniques armes ses outils et ses compétences d'ingénieur, Isaac tente de résoudre le mystère des événements effroyables qui ont endeuillé l'Ishimura dans l'espoir de sauver Nicole. Pris au piège avec des créatures hostiles appelées les Nécromorphes, Isaac doit lutter pour sa survie, non seulement contre les menaces croissantes du vaisseau, mais également pour préserver sa santé mentale.
