Black Ops 6 er en spionactionthriller som er utviklet av Treyarch og Raven og foregår på 90-tallet. Spillet skildrer en periode med store forandringer i verdenspolitikken som preges av slutten på den kalde krigen og USAs fremvekst som verdens eneste supermakt. En tankevekkende fortelling og fravær av stridsregler resulterer i en rendyrket Black Ops-opplevelse gjennom en filmatisk enkeltspillerkampanje, klassens beste flerspilleropplevelse og en episk retur til rundebaserte zombier.
Mens Gulfkrigen er i verdens søkelys, har en mørk og hemmelig styrke infiltrert de høyeste nivåene i CIA, og stemplet alle som gjør motstand som forrædere. Black Ops-veteranen Frank Woods og teamet hans er forvist fra byrået og landet som en gang hyllet dem som helter, og blir nå jaget av det militære maskineriet som skapte dem.
Uten titler, forbindelser, våpen, teknologi og allierte, blir de tvunget til å gå under radaren og samarbeide med den kriminelle underverdenen for å ligge ett skritt foran den korrupte regjeringen. De vil gjøre alt som trengs for å få has på de virkelige forræderne og renvaske sine egne navn – selv om det betyr å menge seg med fiendene deres. Det er ingen vei tilbake.