Isaac Clarke er en vanlig mann, en ingeniør som har fått i oppgave å reparere USG Ishimura, et digert skip i Planet Cracker-klassen, men han oppdager snart at noe har gått fryktelig galt. Skipets mannskap er slaktet, og Isaacs forlovede Nicole er et eller annet sted om bord.
Isaac er alene, uten annet enn arbeidsverktøy og ingeniørkunnskap å ty til, og må skynde seg å avsløre det marerittaktige mysteriet om hva som skjedde om bord på Ishimura, og kanskje finne Nicole. Livsfarlige skapninger kalt necromorpher er også om bord, og Isaac må kjempe for å overleve – ikke bare må han må forsvare seg mot alle redslene på skipet, han står også i fare for å miste forstanden.
